Kidney Int丨史鹏团队发文：肾脏巨噬细胞“非经典”功能之维持局部交感神经稳态
肾脏是维持体液稳态最关键的脏器，主要通过调节水和无机盐含量实现这一目标。基于其在调节体内水盐平衡的独特作用，肾功能异常是心血管疾病，诸如高血压、心衰的主要致病因素之一。与绝大部分内脏器官相似，肾脏接受高密度且持续的交感神经（efferent sympathetic nerve）支配。交感神经起始于椎前（Pre-vertebral sympathetic ganglia）或椎旁神经节 （Para-vertebral sympathetic ganglia），又称为节后交感神经（postganglionic sympathetic nerve），经肾门进入肾脏（图1）1，广泛分布于肾皮质，覆盖肾内各级动脉以及肾小管。通过突触末梢释放去甲肾上腺素引起：（1）入球/出球小动脉收缩减少肾血流，肾小球滤过率降低；（2）肾小管水盐的重吸收增加；（3）激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。上述三个效应的共同结果是减少水盐排出，达到循环血容量增加的目的。机体在如焦虑等应激状态下普遍出现交感神经高张，这一过程保障脑、心等重要脏器的充分灌注。各组织脏器中的交感神经活性取决于中枢的交感神经核团如下丘脑室旁核（PVN）和脑干头端腹外侧延髓（RVLM）2，然而在应激状态下各脏器内交感活性的改变并不一致，其原因不明。
图1. 传⼊交感神经肾脏分布⽰意图1
近期，浙江大学转化医学研究院史鹏课题组联合基础医学院沈啸团队在 Kidney International 杂志上发表题为：Self-maintaining macrophages within the kidney contributeto salt and water balance by modulating kidney sympathetic nerve activity的研究论文3，对肾脏驻留巨噬细胞进行了异源异质性分析，揭示了肾脏里的一群胚胎来源的自我维持的巨噬细胞（SM-MØ）在转录组、解剖分布上以及功能上与骨髓来源的巨噬细胞不同的特点。首次发现肾脏的SM-MØ通过影响肾交感神经调控躯体的水钠平衡，这是组织驻留免疫细胞参与生理稳态调控的一个重要发现（图2）。
图2. 胚胎起源的SM-MØ的转录本特征以及在肾脏中的分布特征
通过谱系追踪技术，该研究发现了交感神经纤维（轴突）周围有大量SM-MØ贴附，并且通过双光子成像观察到在活体肾脏组织切片中二者的紧密互动。特异性去除SM-MØ造成肾脏交感神经分布减少、肾脏去甲肾上腺素浓度下降、肾小球滤过率升高、肾素分泌下降和水盐排泄增加等一系列生理改变（图3）。该类小鼠对低盐饮食的耐受力大大下降。这一系列结果揭示肾脏组织驻留巨噬细胞的一个亚群对局部交感神经分布和肾脏生理功能稳态维持的重要性 。
图3. 特异性去除胚胎来源的SM-MØ引起该⼩⿏肾交感神经张⼒下降、肾⼩球滤过率升⾼、盐性多尿
巨噬细胞对交感神经的维持/修饰的背后可能有着深刻的原因。不同于有髓鞘神经如运动神经，交感神经是无髓鞘神经纤维。有髓神经上施旺细胞（Schawn cell）在减少电信号传递过程衰减的同时还对轴突提供一定的营养支持。组织巨噬细胞很可能对交感神经纤维起着相似的作用。另外，巨噬细胞对外界环境的敏感性决定了它能够起着信号中转的作用对交感神经活性起到调节从而让神经对内环境水盐的调控更精准。
图4.总结模式图
本研究第一作者是浙江大学博士生朱茜，课题还受到浙江大学附属第一医院肾脏中心韩飞主任的协助。
DOI: 10.1016/j.kint.2023.04.023
参考文献
1.Papademetriou, V., Tsioufis, K., Gradman, A. & Punzi, H. Difficult-to-Treat or Resistant Hypertension: Etiology, Pathophysiology, and Innovative Therapies. Int J Hypertens 2011, 438198 (2011).
2.Guyenet, P. G. The sympathetic control of blood pressure. Nat Rev Neurosci 7, 335–346 (2006).
3.Zhu, Q. et al. Self-maintaining macrophages within the kidney contribute to salt and water balance by modulating kidney sympathetic nerve activity. Kidney Int 104, 324–333 (2023).
