炎症性肠病是一种慢性胃肠道自身免疫性疾病，发病机制涉及复杂因素。肠道长期炎症会引发多种并发症，严重损害炎症性肠病患者的生活质量。目前临床上针对炎症性肠病的在用药物主要包括皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂，然而现有的药物只能延缓疾病进展，且存在较大不良反应风险，如感染、癌症等。因此，迫切需要有效的治疗策略以抑制疾病进展。

胆汁酸是由胆固醇衍生的天然表面活性剂，对脂质消化和葡萄糖代谢至关重要，在哺乳动物肠道中，胆汁酸通过细菌介导转化为具有独特化学结构的衍生物，起到调节肠道屏障及免疫系统的作用。现有的研究已经明确了胆汁酸在炎症性肠病发病机制中的重要性，主要集中在它们的负面影响，如细胞毒性和诱导ROS等。据报道，脱氢石胆酸可抑制Th17细胞分化，这可能在阻止炎症性肠病进展中发挥关键作用。因此，将胆汁酸引入炎症性肠病的治疗策略十分具有前景。

近日，浙江大学转化医学研究院王本课题组联合浙江大学医学院附属第一医院消化病学季峰教授和金希教授团队开发了一种基于多糖修饰胆汁酸靶向肠道炎症部位的口服递送纳米胶束，在药学领域顶级期刊《Journal of Controlled Release》发表了题为“Acid-base transformative HADLA micelles alleviate colitis by restoring adaptive immunity and gut microbiome”的研究论文。该胶束由具有生物安全性的透明质酸构成亲水性多糖部分，负载亲脂性脱氢石胆酸核心，在水介质中自组装成球型胶束颗粒(HADLA)。研究结果显示，该胶束颗粒可在酸/碱环境中实现形态变换，在酸性环境中趋于聚集，在碱性环境中则更稳定均匀地分布。这一特性使得颗粒可以顺利通过酸性胃液环境，更易在弱碱性的肠液中分散并渗透肠道屏障，利于其被肠固有层免疫细胞摄取。此外，CD44是一种透明质酸结合蛋白，在炎症性结肠组织中高度表达，使该胶束能够靶向结肠炎症部位并积聚。

该胶束在小鼠结肠炎模型中获得了卓越的治疗效果，优于脱氢石胆酸单药处理，且在循环、呼吸、消化、泌尿系统检测中未发现不良反应。机制研究发现，该胶束能够保护肠道屏障功能，抑制致病性Th17细胞的激活调节免疫系统，并且通过增加有益菌和减少致病菌维持肠道微生物群平衡。该胶束体系中，多糖有效地提高了肠道对脱氢石胆酸的摄取效率，且构成胶束的化合物是具有生物相容性的生物活性分子，药物安全性良好。该胶束药物体系简易，易于保存和运输，口服给药途径相较于全身或皮下给药具有更好的依从性，适于临床应用。

浙江大学医学院附属第一医院消化病学博士研究生程炜馨为本文的第一作者，浙江大学转化医学研究院王本教授、浙江大学医学院附属第一医院消化内科季峰教授和金希教授为本文的共同通讯作者。本研究经由国家重点研发计划前沿生物技术项目和政府间合作重点专项、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金，以及中央高校基本科研业务费等资助完成。

参考文献

Cheng W, Zhou X, Jin C, Wu J, Xia Y, Lu M, Yang Y, Jin X*, Ji F*, Wang B*. Acid-base transformative HADLA micelles alleviate colitis by restoring adaptive immunity and gut microbiome [published online ahead of print, 2023 Oct 31]. J Control Release. 2023; 364: 283-296.

DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.10.039

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365923006971?via=ihub