肾脏是人体主要的排泄器官，分为外侧的皮质和内侧的髓质。皮质内肾小球过滤血液形成原尿，原尿流经皮质和髓质的各级肾小管，最终形成终尿汇聚到肾盂。虽然肾小球的理化特点决定了血液内的大颗粒物质，如血细胞和大分子量蛋白，不会被滤过，但是排出体外的尿液内通常会带有多种不同来源的大颗粒物质，例如因水分被肾小管重吸收后析出的盐性结晶（大约有1/4健康人的尿液里有明显的此类晶体，尿液的超饱和程度与肾结石的发生密切相关）、凋亡后会脱落入尿的肾小管上皮细胞（据估计人肾脏每小时有约7万个上皮细胞被尿带走），另外颗粒物还可以来自肾小管上皮细胞分泌的尿调蛋白，它是形成尿内管型的主要成分，等等。在此基础上，如果个体尿流速下降、尿酸性增加、过量摄入某些离子（如草酸盐）和蛋白质都会加重肾小管内固体颗粒物的形成。这些小颗粒会聚集沉淀，这种情况在肾小管的终末段（即髓质集合管）中特别常见。如果不被即时清理，沉淀最终将形成结石堵塞尿路，造成肾功能损害。因此，清理肾小管内颗粒物以使肾小球产生的原尿最终得以顺利通过管道系统对排泄功能非常重要。虽然肾结石成分和形成机制被大量研究，但是目前缺乏对尿路结石等颗粒物的清除机制的研究，部分原因在于大众理所当然地认为尿液冲刷是对管内颗粒物的主要并且几乎是唯一的清理方示，体内是否有特殊的清理机制却从未被报道、提示甚至怀疑过。2023年12月29日，史鹏/沈啸团队在Immunity杂志在线发表了题为Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction的研究论文，首次揭示了尿路里存在着一直被忽视的“管道清理工”，阐明了清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制。

巨噬细胞（MØ）是暴露于外界环境的屏障组织中分布最广泛的免疫细胞。在皮肤、呼吸道、肠道、生殖道等屏障组织里，MØ具有与所处微环境相关的转录组特点和生物学功能，这些功能不仅仅是对屏障的免疫监视。驻留MØ在上皮组织里如何分布及与上皮细胞如何相互作用与所在器官的特点、主要功能以及其面临的独特的环境压力有关。肾脏密布引导尿液流出体外的肾小管，肾小管由单层上皮细胞和其下的基底膜组成。同时肾脏内大量的MØ分布。然而，肾脏MØ与肾小管上皮的相互关系尚未被系统地研究过。目前普遍认为肾小管上皮细胞间形成紧密连接构筑成一道与尿液隔离的屏障，以使肾脏实体组织免受尿液里生物性（如微生物）和非生物性（如结石）刺激的影响；而吞噬细胞在正常情况下分布在肾小管基底膜外侧。

该研究发现肾髓质MØ大多附着在肾小管上，出乎意料地是这群免疫细胞大多伸出跨上皮伪足伸入肾小管管腔，探测和摄取尿液内颗粒物（图1）。这种跨上皮方式是特殊的穿细胞胞体（transcellular）方式而不是通过穿细胞间隙（paracellular）方式，因此不会破坏肾小管的密闭性。为了观察MØ与肾小管的互作，研究人员还开发了肾脏活体切片技术对肾髓质进行动态观察，发现MØ的跨管伪足不断地进行着伸缩运动探测尿的内容物。更有趣的是有些MØ甚至会爬入肾小管管腔护送（escort）颗粒物排出肾脏,这一现象还通过尿里检测到吸附颗粒物的MØ被间接证明（为了不被输尿管和膀胱的细胞污染，该研究采用了肾盂取尿的方式）。肾脏MØ这种穿上皮行为在草酸盐肾结石发生时会被大大增强。通过遗传和药理方法对缺少肾脏MØ的小鼠进行观察，发现肾脏里各类沉积物（蛋白、矿物晶体、脂肪）急剧累积，进一步佐证了肾脏MØ具有不可或缺的尿路清道夫的作用。这一发现有潜力对肾结石这一类疾病提供新的预防和治疗方案。机制研究发现肾髓质巨噬细胞的跨上皮行为是通过integrin β1和基质蛋白fibronectin相关作用决定的；小管上皮在肾结石形成后会上调osteopontin的表达，能够加强MØ的跨上皮行为。

图1. 三维重构巨噬细胞附着于肾脏集合管外壁并进行穿上皮细胞示意图。

该项研究提供了同一器官内的不同亚解剖部位对驻留免疫细胞具有微环境烙印的直接证据，首次系统地揭示了肾脏皮质和髓质巨噬细胞在数目、形态、行为学、转录组和功能上的差异。免疫细胞跨血管浸润组织的渗出（diapedesis）一直是免疫学研究的热点，而该发现的MØ穿上皮现象是方向相反的组织向管道系统的渗入，静息态下鲜见此类现象的报道和研究。该发现是对免疫细胞与上皮组织互作的一个重要补充。肾脏巨噬细胞的跨管行为提示其还能对尿路源性微生物和抗原作出迅速响应（图2）。

图2.  课题假说总结示意图。

该论文第一作者是浙江大学何建博士，研究还受到浙江大学第一附属医院肾脏病中心韩飞主任医师和上海交通大学基础医学院王静研究员的大力协助。原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00