Warburg效应指的是一种现象，即使在有足够氧气的情况下，癌细胞也喜欢通过糖酵解来生存和增殖。许多研究表明，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）也有助于癌细胞的生长。三羧酸（TCA）循环中间体，如柠檬酸盐、苹果酸盐和草酰乙酸盐，是脂质和核苷酸合成的组成部分。其他中间体，包括异柠檬酸、苹果酸和天冬氨酸，对于生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以抵消癌细胞中的氧化应激是必不可少的。此外，延胡索酸和琥珀酸可以通过稳定低氧诱导因子（HIF）和促进DNA和组蛋白甲基化来促进癌细胞的增殖。

葡萄糖和谷氨酰胺是TCA循环的两个主要碳源。癌症细胞表现出葡萄糖和谷氨酰胺代谢升高，从而促进细胞增殖。在葡萄糖缺乏的条件下，谷氨酰胺可以为大分子生物合成提供碳和氮，并为氧化还原平衡提供谷胱甘肽。在线粒体中，谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸。谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶（GLUD）氧化脱氨基产生α-酮戊二酸（α-KG）。谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1和2（GOT1/2）也可以将谷氨酸转化为α-KG，这种转化与草酰乙酸合成天冬氨酸有关。然后，α-KG进入TCA循环并为其提供燃料。α-KG也是双加氧酶的关键辅因子，包括含有Jumonji结构域的组蛋白去甲基化酶。

先前的研究表明，α-KG可以通过诱导组蛋白低甲基化或减弱Wnt信号传导来抑制乳腺癌症细胞转移并促进肿瘤细胞分化。此外，α-KG可以拮抗延胡索酸和琥珀酸的功能以及D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）在异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的癌症细胞中的肿瘤代谢活性。因此，α-KG具有多方面的作用，是TCA循环的关键组成部分，也是双加氧酶的辅因子，具有促进肿瘤和抑制肿瘤的功能。然而，癌症细胞如何协同抑制α-KG的抑瘤功能，提高α-KG的促瘤功能和线粒体代谢，目前尚不清楚。

KRAS激活是通过增加GOT1/2或谷氨酸脱氢酶1的功能将谷氨酰胺转化为α-KG的关键，从而促进谷氨酰胺水解和PDAC的发育。然而，据报道，α-KG具有促进肿瘤和抑制肿瘤的功能，其机制尚未完全阐明。在此，研究者发现KRAS激活通过增强TCA循环促进α-KG分解代谢。从机制上讲，活化的KRAS通过KRAS增强c-Myc的表达来转录上调IscU2的表达，c-Myc特异性结合IscU2启动子区。IscU2表达的增加稳定了Fe–S簇依赖性TCA酶DLST和ACO2的表达，至少部分是通过抑制蛋白酶体介导的蛋白质降解。

DLST和ACO2的表达增强分别增加了α-KG在氧化和还原TCA循环中的催化作用，从而促进α-KG的分解代谢和线粒体功能。此外，活化的KRAS诱导和IscU2依赖性的α-KG分解代谢加速导致PDAC细胞胞质溶胶和细胞核中的α-KG水平降低，随后抑制TET3依赖性DNA 5hmC。DNA 5mC水平的增加和包括POLA1在内的基因的表达促进了小鼠PDAC细胞的增殖、集落的形成、球体的生长和肿瘤的发展。

KRAS激活通过增强PDAC细胞中TCA循环降低α-KG水平（图源自Cell Discovery ）

该研究发现铁硫（Fe–S）簇组装蛋白IscU2在PDAC细胞中被激活的KRAS转录上调，其机制依赖于KRAS增强的c-Myc表达。IscU2表达的上调增加了PDAC细胞胞质溶胶和细胞核中的α-KG分解代谢和线粒体功能，并降低了α-KG水平，导致肿瘤生长的DNA 5mC和基因表达增加。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00558-8