随着年龄增长，很多人会发现自己变得行动迟缓、力量减弱，甚至无法顺利完成日常活动。这种运动功能衰退背后的原因还不是非常清楚。2024年10月10日，浙江大学转化医学研究院和医学院附属第一医院的沈承勇/张克兢/彭国平团队合作在Advanced Science杂志上发表了题为：Sirt6 Mono-ADP-Ribosylates YY1 to Promote Dystrophin Expression for Neuromuscular Transmission的研究论文。该论文揭示了与衰老代谢密切相关的Sirt6蛋白在维持运动神经元控制骨骼肌收缩功能中的作用机制，并以此提出了延缓衰老过程中运动功能退化的潜在干预方法。

人的运动神经元通过外周突触Neuromuscular Junction(NMJ)与骨骼肌纤维连接，控制肌肉收缩。NMJ结构或功能异常会引起一系列神经肌肉疾病。研究人员发现，Sirt6蛋白在衰老肌肉中的表达显著下降。当在骨骼肌中特异敲除Sirt6基因时，维持NMJ稳定的Dystrophin蛋白随之减少，这导致突触过早退化和运动能力下降。这一过程表明，Sirt6蛋白在维持神经肌肉传递效率和肌肉功能方面具有不可或缺的作用。

研究人员发现，Sirt6主要通过一种称为单ADP-核糖化转移酶的机制调控Dystrophin蛋白含量。通过蛋白质组学等手段，他们发现Sirt6通过促进Dystrophin负性调控因子YY1蛋白的单ADP-核糖化修饰，导致YY1从Dystrophin启动子上解离并降解，从而解除了其对Dystrophin的抑制。这意味着Sirt6在常规的去乙酰化酶之外，具有调控NMJ稳定和运动功能的新型作用机制。

Sirt6活性的发挥，需要重要代谢因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD辅酶的参与。研究人员通过给老年小鼠补充NAD前体烟酰胺单核苷酸，增强Sirt6的活性，可以在一定程度上延缓NMJ退化并改善运动功能。这一发现为衰老人群运动功能退化提供了一种可能的干预靶点。

浙江大学博士生张伟、博士柏蕾、博士生许文涛为共同第一作者。浙江大学转化医学研究院和医学院附属第一医院的沈承勇、张克兢、彭国平为共同通讯作者。本研究得到浙江大学罗本燕教授、陆华松研究员、林伟强研究员和南京中医药大学王冰微教授的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202406390